ELCC 2025微专辑

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编者按：2025年欧洲肺癌大会（ELCC）以壁报形式发布了“EGFR突变非小细胞肺癌化疗失败后免疫疗法对生存的影响：Orient-31试验的事后分析”（摘要68P）。上海交通大学医学院附属胸科医院李子明教授应本刊邀请，深度分析了这项研究的结果及临床实践价值。

 

 

EGFR突变是非小细胞肺癌（NSCLC）的重要驱动基因，在亚洲人群中占比高达50%。针对此类患者，EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）是标准一线治疗，但耐药问题不可避免。在疾病进展后，如何进一步提高患者的生存率成为临床关注的重点。

 

近年来，免疫治疗在NSCLC的治疗中取得了显著进展，尤其是对于无驱动基因突变的患者。然而，对于携带EGFR突变的患者，免疫治疗的疗效一直存在争议。既往研究表明，EGFR突变患者对免疫单药治疗反应不佳，可能与肿瘤微环境的免疫抑制特性（如低肿瘤突变负荷、PD-L1低表达）相关。然而，基础研究提示，EGFR-TKI耐药后可能通过上调PD-L1表达或增强免疫细胞浸润，为后续免疫治疗提供潜在机会。

 

ORIENT-31研究是全球首个三臂、双盲、安慰剂对照的III期临床试验，旨在比较信迪利单抗联合或不联合贝伐珠单抗以及化疗用于EGFR-TKI治疗失败的EGFR突变非鳞状NSCLC的疗效和安全性。截至2022年03月31日第二次期中分析，主要目的是在意向治疗（ITT）人群中，分析预设的信迪利单抗联合化疗组（试验组B）对比化疗组（对照组C）的中位无进展生存期（mPFS），并报道了信迪利单抗+贝伐珠单抗联合化疗组（试验组A）的更新结果和该研究的首次生存结果。

 

 

试验组A，试验组B和对照组C的中位随访时间分别为12.9个月、15.1个月和14.4个月。基于独立影像评估委员会（IRRC）评估，三组受试者中位PFS（95%CI）分别为7.2个月（6.6，9.3）、5.5个月（4.5，6.1）和4.3个月（4.1，5.3）。

 

相比对照组C，试验组A的PFS保持显著获益（HR=0.51，95%CI:0.39，0.67），p<0.0001；试验组B同样获得了显著的PFS延长，HR为0.72（95%CI:0.55，0.94），p=0.016，达到预设的优效性标准。

 

基于ORIENT-31研究结果，信迪利单抗联合贝伐珠单抗及化疗获批用于经表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制（EGFR-TKI）治疗失败的EGFR阳性非鳞状非小细胞肺癌，给广大EGFR突变的肺癌患者带来新的希望。

 

截至2022年07月04日生存分析显示，与化疗组相比，试验组A有一定生存获益趋势（mOS：21.1个月vs 19.2个月）。然而化疗组的162名患者中，有74名（46%）患者在疾病进展后接受了免疫治疗。这种交叉治疗可能会稀释两组之间OS的差异，使得OS的改善看起来不如实际的治疗效果显著，在调整交叉治疗影响后，OS HR在0.79~0.84之间，提示潜在生存获益趋势。

 

 

本次ELCC大会报道中，研究者对Orient-31研究中化疗组患者在化疗治疗疾病进展后接受免疫治疗的治疗结果情况进行了事后分析。

 

对ORIENT-31试验中化疗组162名患者分析发现，74名患者在化疗治疗进展后接受了免疫交叉治疗（IO组），而88名未接受免疫治疗（非IO组）。

 

两组患者的基线特征保持平衡，两组患者在接受化疗治疗期间的PFS也无显著差异，中位PFS分别为4.4个月(95%CI 4.2，5.6)和4.1个月(95%CI 3.1，5.4)（图1）。

 

在EGFR-TKI耐药患者化疗治疗进展后，IO组和非IO组在治疗方案的选择上存在显著差异（表1）。接受EGFR-TKI治疗的比例在IO组中和非IO组中分别为42%和33%；接受化疗±贝伐珠单抗的比例在IO组为51%，显著高于非IO组的25%；接受其他抗血管生成治疗的比例在IO组为38%，也高于非IO组的14%，显示后线的免疫治疗更多和抗血管生成联合使用。

 

图1.化疗治疗期间的无进展生存期KM曲线

 

表1.化疗治疗进展后的治疗选择

 

生存分析结果显示，IO组的中位OS为16.7个月(95%CI 14，NA)，显著高于非IO组的7.8个月(95%CI 5.7，13.8)，HR为0.46(95%CI 0.30，0.71，p=0.001)（图2），表明接受免疫治疗的患者死亡风险显著降低。

 

图2.两组患者的OS生存曲线

 

采用多因素Cox回归分析校正后线治疗方案的影响，结果显示，化疗治疗进展后的免疫治疗与死亡风险降低显著相关（HR 0.49，95%CI 0.30-0.78，p=0.003）（图3）。

 

图3.多因素Cox回归分析

 

综上，这一事后分析结果表明，对于EGFR-TKI耐药的NSCLC患者，在化疗失败后接受免疫治疗仍可带来生存获益。这为临床实践中如何更好地应用免疫治疗提供了重要参考，提示即使患者在化疗后进展，免疫治疗仍可能是一种有效的后续治疗选择，有助于延长患者的生存期。

 

参考文献：

 

1.Lu S，et al.Sintilimab plus chemotherapy for patients with EGFR-mutated non-squamous non-small-cell lung cancer with disease progression after EGFR tyrosine-kinase inhibitor therapy(ORIENT-31):second interim analysis from a double-blind，randomised，placebo-controlled，phase 3 trial.Lancet Respir Med.2023 Jul;11(7):624-636.

 

2.Li Z，Wu L，Jian H，et al.Survival impact of immunotherapy(IO)after chemo-failure in EGFR-mutated NSCLC:A post-hoc analysis of the Orient-31 trial[Poster].2025 European Lung Cancer Congress(ELCC);March 26-29，2025;Paris，France.Abstract 68P.